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中药复方药理研究

2017/2/24 11:26:09      点击:

   古之谓“七方”,有大、小、缓、急、奇、偶、复,其中“复方”为二方、三方及数方相合之方,或别加余药及分两均齐之方。其意与今之复方概念有别、所论复方,系指两种或两种以上的药物,按照中医的四诊八纲、辨证论治的原则,针对病情有机地组合而成的方剂,系与单味药相对而言。由于疾病的病程和性质复杂多变,往往寒热交错,虚实并见,一时一身而数病相兼,只凭单味药难以照顾全面,故须将多种药物适当配合,利用其相互间的协同或拮抗作用,提高疗效或减少不良反应,以适应复杂病情的治疗。

 

    追溯人类用药的历史,是以用单味药开始的。随着人们对药物认识的不断深化和对病  因病机理解的逐步提高,才逐渐将药物配伍使用。《五十二病方》就是在这种思想指导下发展起来的。张仲景的伤寒金匮方,便是急慢性传染病学和多科杂症治疗的典范,是中国医学高度光辉发展的里程碑。从单方过渡到复方,是中药治疗学上的一个飞跃。

 

 

    (一)复方药理的研究方法

 

 

    复方除在临床上观察研究、总结疗效外,用现代科学方法的实验研究已引起多方的关注,复方的研究可以有多种途径,而各种途径又相互联系相互促进。

 

 

    (1)选方原则

 

 

    选方应以临床疗效为基础。选择临床常用、组成简单的复方,先进行实验研究,制定药理指标,观察对动物离体及整体的反应及对病理模型的作用。也可先研究“药对”的基本作用,为了解复方的作用原理奠定基础。如当归与川芎、芒硝与大黄、天冬与麦冬伍用等都是重要的“药对”。由于他们组成简单,作用方向一致,故研究较易。也可从基本方着手。基本方一般疗效较好,组成比较简单,许多方剂都以此为基础再加味组成,开展研究较易,理论意义及实用价值较大。且研究了一个基本方的药理作用就可为研究与此有关的一类方的药理作用打下基础。如桂枝汤(桂枝、白芍、甘草、生姜、大枣)是桂枝汤类的基本方,能解肌发表,调和营卫,用于外感风寒表虚证。可设想研究其对感冒及流感病毒的抑制作用,对免疫、血液循环系统(主要是微循环)、胃肠道平滑肌及对环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷的影响,以及解热镇痛作用等。本方重用桂枝成了桂枝加桂汤,治“气从少腹上冲心”的奔豚证,显示了桂枝的心脏作用;原方重用芍药成了桂枝加芍药汤,适应证增加了“腹满时痛”,突出了芍药治腹满痛的作用。桂枝加附子汤,治证有“手足冷,身痛不仁”,显示附子有镇痛作用和改善微循环作用,原方加葛根称为桂枝加葛根汤,治桂枝汤证有项背强痛者,提示葛根能治项背强痛等,说明研究了桂枝汤一方后可为研究这一类的许多方子奠定基础。

 

 

    方剂来源广泛,有历代医方书中的老方,也有现代临床报道的新方,还有经方、时方;不论什么方,总以有无疗效为依据。张仲景的《伤寒杂病论》方,多数是方简效高,故可以选作研究课题。但汉唐以后的方,也有很多屡经验证卓有成效的名方,特别是解放以来中医院校设立后的一些新方,病例多,验证广,符合当前防病治病需要,作为研究课题更切合实际些。另外有一些为人民群众喜用而方便有效的中成药,也是研究的重要对象。总之,选题应以疗效为基础。

 

 

    (2)指导思想。

 

 

    药理研究应在中医药理论指导下,与中医的理论和临床相结合。中医诊病处方要辨证,  故中药复方研究,也必须与“证”相结合。注意那几味药怎样配伍,才能解决某“证”,从而有可能阐明该味药或几味药在复方中所起的作用。如对血瘀证,应首先研究活血化瘀治则。须针对“证”的治疗,考虑复方药理研究中的病理模型问题。根据过去几年对冠心2号方、通脉灵及其他有关活血化瘀方的研究,初步认为该类药物具有改善微循环、抗炎、抗变态反应、促进骨折愈合、抗癌等作用;可解除平滑肌痉挛,扩张毛细血管,改善组织缺氧,增加脑血管、肾血管及冠脉流量,抑制血小板聚集,增强纤维蛋白溶解活性,抗血栓形成等,此类药物的作用对用于血瘀证的治疗已提供了相当有说服力的药理依据。又如通过桂附八味及六味地黄丸治疗阴虚阳亢、肾阴虚型和肾阳虚型高血压,分别相当于神经原性、肾性和内分泌性高血压病,也促进并沟通了中西医结合研究工作。

 

 

    (3)研究方法

 

 

    针对复方的多效性,复方药理研究的指标也相应要多样化,动物也不能限于一种,应根据复方要求选择实验动物,给药途径也要多种方法,先口服(灌胃)粗制剂,观察临床疗效的重现性,再适当提取,制备各种剂型,供多种途径给药,进一步探索其作用。制剂从粗到细,给药方法从口服到注射,在肯定作用的基础上进行作用机制分析。多效性不一定要求各种作用的研究全面铺开,可攻其一点,突破某一方面而打开全方作用研究的大门。

 

 

    其具体的方法,要按课题的目的、要求而设计。首先要分析该复方的适应证,设计几项指标,除研究该方对正常机体的作用外,还要制造相应的病理模型,来验证复方的作用或疗效。药理作用不但要研究复方对整体的作用,而且还要用离体器官进行研究分析。其次,在全方研究的基础上,进行拆方研究,以便进一步了解哪一味药或哪几味药在该方中对某项指标起决定性作用,拆方的方法可以根据中医药理论将全方药物分成几个组,也可利用优选法、正交试验法以筛选有效的单味药。再次是在研究时,尽可能采用现代科学新成就、新技术、新方法。至于实验设计的要求、剂型、剂量的选择,观察时间、间隔和时程的安排,结果记录和分析等,都和合成药的实验设计与研究方法近似,同时也应熟悉毒性及安全试验方法及生物统计知识。

 

 

    (4)与其他学科的关系

 

 

    存在与植化提取协作和精粗制剂两个争议问题。复方药理研究中应与植化提取协作,如同单味药的化学提取与药理作用探索相结合,相得益彰,对发生药理作用的物质基础,可以较易搞清。复方的成分复杂,药理反应更复杂,如何协作,需要在实践中找办法。复方配伍后,特别是炮制后进行配伍煎煮,成分之间相互作用,可形成新的成分或出现一些络合物及沉淀物,这方面问题已被学者所注意。几年来对中药复方的化学研究,已有长足的进展。

 

 

    麻黄的研究己有几十年,称得上中药研究中较成熟的一味,但化学成分和药理作用还在不断有新的报告。单体左旋麻黄碱只是麻黄中有效成分之一,但它不能代表麻黄。麻黄汤中的麻黄也不能以麻黄碱来代替。麻黄中的其他成分各有其用,在复方中各扮演了不同的角色。为了搞清作用机制及受体部位,成分一定要纯。研究中药复方的作用,特别是其临床药理,在现阶段尚需多多进行粗制剂的实验研究工作。

 

 

    (二)复方药理研究的主要成就

 

 

    (1)复方及中成药研究概貌

 

 

    在结合中医临床进行的一些复方药理研究中,若以现代生理科学分类,发现主要作用于抗感染的复方有银翘散、菝葜合剂、排脓汤及排脓散、流感煎剂、三黄注射液、消炎解毒丸等。抗肿瘤复方有梅花点舌丹、当归芦荟丸等。

 

 

    在主要作用于神经系统的复方中,,主要对安官牛黄丸的几种新剂型(醒脑注射液、牛黄醒脑注射液、清开灵1、2号方、新安宫牛黄针、六神丸、灵猫香六神丸、柴胡桂枝汤等进行了药理研究。

 

 

    在主要作用于心血管系统的复方中,药理研究得较多。如冠心2号方、通脉灵、新冠心2号方、生脉液、参附汤、芪附注射液、人参四逆汤、参麦注射液、冠心苏合丸、参麝活络丸、复方当归注射液等。

 

 

    主要作用于呼吸系统的复方中,已研究的有益气活血气管炎方、复方灵芝、小青龙汤等。  

 

 

    在作用于消化系统的复方中,已研究的有四君子汤、四神丸、参苓白术散、补中益气汤、芍药甘草汤、清胰汤1号、健脾1号方、胆道排石汤、茵陈胆道汤、理中汤等。

 

 

    抗实验性肝损害的复方,已研究的有茵陈蒿汤、三草汤、甘柴粉、清开灵1号、川芎红花注射液等。

 

 

    主要作用于泌尿系统的复方,已研究的有三金汤、排石汤等。

 

 

    主要调整内分泌系统功能的复方,已研究的有莪术复方、甲瘤丸、玉泉丸、白虎加人参汤、竹叶石膏汤、八味丸等。

 

 

    强壮药抗衰老药方中,已研究的有龟龄集酒、首乌延寿丹、六味地黄丸、参杞冲剂、灵芝蜂王精等。

 

 

    主要作用于血液及造血系统的中药复方中,已研究的有止血药庐山止血粉、云南白药;  有降血脂的灵脂片、三黄泻心片及血浆代用品参附代血浆;升白细胞的复方核桃青皮制剂。

 

 

    此外,还有影响兔疫功能的复方有龟龄集酒及散、复方灵脂、参杞冲剂、玉屏凤散、犀黄丸等;外用抗炎抗毒的中药复方白降丹、红升丹、云南白药、三七伤药片、消痔灵;治疗蛇伤的中成药群生蛇药、广西蛇药等。

 

 

    (2)复方药理研究的目的

 

 

    1)阐明复方的作用机制:复方作用的原理,可用药理学方法加以阐明。例如生脉散对动物实验性休克具有强心、升压作用。发现其强心作用系由于兴奋心肌的β受体,改善缺血  心肌的合成代谢,抑制心肌细胞膜ATP酶活性,改善心肌细胞膜对某些阳离子的主动转运,  并使心跳复搏等。这完全符合传统记载的益气养阴敛汗固脱的功能。

 

 

    2)剖析药物的配伍关系:通过药理研究,可以了解复方中某些药物的配伍关系是协同作用(增强或相加),还是拮抗作用。前巳例举茵陈、栀子、大黄组成的茵陈蒿汤,利胆作用增强;柴胡和甘草或芍药合用,能降低柴胡的毒性反应等。再以六神丸为例,它由麝香、牛黄、蟾酥、雄黄、珍珠、龙脑六味药组成。现代研究证明,强心以蟾酥为主,系促进心肌能量代谢中必需蛋白激酶的生物合成;牛黄也有加强心脏收缩作用。抗炎作用研究提示,对毛细血管通透性有显著的抑制作用,比氢化考的松或芦丁强。牛黄和蟾酥配伍,蟾酥和麝香配伍都是相加作用;麝香与牛黄配伍为增强作用;故三药并用时作用显著增强,效力为芦丁的8倍。六神丸对肉芽肿形成也有抑制作用。当麝香、牛黄、蟾酥(2:3:3)配伍时有增强作用,效果为六神丸的8.2倍,比单味蟾酥大两倍多。又六神丸中的麝香、牛黄都能抑制白细胞游走;蟾酥单用则促进白细胞游走,但蟾酥与牛黄配伍,却使抑制作用增强。

 

 

    3)提高对复方立法组方的理论认识:白虎加人参汤是知母、石膏、人参、甘草、粳米组  成的古方。有人将其用于动物实验性糖尿病的研究,结果指出:用汤剂口服,可使四氧嘧啶性糖尿病小鼠血糖降低,单味知母或人参口服,也有相同作用,其他三药则无明显降血糖效果。如人参、知母合用,则降血糖作用有所拮抗。在二者比例为3:5时,尚有降血糖作用。如1.8:1时,则降血糖作用几乎消失。人参剂量越大,二者合用时降血糖作用越差,但加入石膏则作用增强。即当知母、人参在一定剂量比例配伍降糖作用减弱时,石膏加入可恢复其降血糖效能。如再加入甘草、粳米,也出现相加作用。

 

 

    4)发现新用途。可进行老药新用,老方新用的研究。例如柴胡桂枝汤由柴胡、黄苓、半夏、芍药、桂枝、大枣、人参、甘草和生姜所组成,原以发热,微恶寒,肢节烦痛,微呕,心下支绪为主证。近由药理研究证明柴胡桂枝汤对蜗牛神经元的自发放电活动有抑制作用并有抗小鼠听源性惊厥作用。至于青皮、枳实抗休克作用的研究,生脉散、参麦饮药理研究都是老药新用的发展例证。这样从临床观察到实验研究,再从实验到临床,反复探讨,可以发现更多的效用。

 

 

    5)创制新方:原由苏合香油、青木香、沉香、麝香、丁香等15味药组成的苏合香丸,精简而成六味药的冠心苏合丸(青木香、檀香、苏合香、冰片、乳香、朱砂),经药理实验以扩张冠脉增加冠脉流量为指标,发现苏合香、冰片作用显著,改变剂型后称苏冰滴丸。这是与苏合香丸差异很大的一张新设处方。由六神丸组方开始,以后围绕这张基本方而出现的救心丸、益心丸、环心丹、中国活心丹、麝香保心丸等都是据以创制的新方。

 

 

      (三)研究复方应注意的事项

 

 

    1)复方研究中发现的某种成分不能代表原方,如当归芦荟丸在临床上治慢性粒细胞性白血病有一定疗效。拆方研究后发现青黛是有效药,于是又从青黛中提取成分得到靛玉红,  临床疗效明显提高,这说明在治疗“慢粒”方面,靛玉红可以代替原方。但不能代表原方在其他方面的疗效,因为原方尚能治肝胆实火而致的眩晕、胁痛、惊悸、抽搐、谵语、发狂、便秘、溲赤等症,均非靛玉红所能奏效。

 

 

    2)古方简化改造后不能废弃原方:例如六神丸因原料紧张,药价较贵。有人从原方中减去三味贵重药,仅取雄黄、龙脑、牛黄(改用人造牛黄)和甘草、桔梗、黄芩、大黄、石膏组成:牛黄解毒片,则和六神丸大不相同。最近又见市售“六应丸”也和六神丸迥异,我们认为这类制剂仅作为新配方,不能代表原方,所以不能废弃原方。

 

 

    3)复方研究时应注意原方制剂要求及适应证:复方研究时应密切注意组成各药的原材料,炮制方法及制作工艺,并应根据原方适应证设计一些药理指标。将原方制成符合指标或模型使用的剂型,用不同剂量对多种动物,进行各种途径的给药方法,以观察药理反应的性质与强度。

 

 

    4)认真分析研究结果:对药理研究复方所取得的结果,应严肃对待,认真分析,找出拆方研究过程中各味药在复方中所起的作用及其作用大小,要有逻辑性和科学性。例如给小白鼠腹腔注射某复方而得到的促进免疫功能的结果,没有口服对照组,往往是令人难以信服的。

 

 

    5)其他事项:

    ①药材品种必须鉴定保证质量。因为中药同名异物,同物异名的现象普遍,一种药物也常有数个品种,质量差异很大,这类问题不解决,就无法进行分析研究。

    ②注意药物的提取方法及实验动物种属、剂量、用药方法、给药时间及温度等客观条件。由于提取方法的不同,所含成分差异很大。在不同时期、时间、温度下给药可能产生相反的结果,尤其是对温、补、清、泻及理气理血等类中药更应注意。

    ③剂型不同,作用也有区别。复方多数是汤剂,成药有丸散膏丹,剂型虽多样,但大多数口服;一经提取,除口服外,还要在动物身上多种途径给药,结果会出现一些新情况,发现一些新问题,甚至得出一些与传统经验相互矛盾的绪果,致使研究报告不能符合中医临床的要求,所以剂型要固定,制剂要稳定。

    ④动物模型与中医辨证力求符合或近似。复方研究中用的病理模型很重要,在临床上治疗某证的复方,在动物实验时却以平常动物为实验对象,不但存在种属及个体差异,而且存在生理病理区别,如何模拟人类复杂病情,制造适合复方研究要求的多样化病理模型,目前还存在一定困难。

    ⑤复方药理研究结果的重现性不够强,所以在研究时客观条件要稳定,总结前要反复实践,使重现性加强,力求结果准确可靠。

 

 

    复方的药理研究很必要,但在目前还是一个薄弱环节,建议今后应从以下几个方面努力改进:药理学工作者必须克服对复方研究时存在的难以下手的情绪。即使研究一张组成复杂的复方耗时费力,也要勇于承担任务,克服困难。

 

 

    中药成分相当复杂,复方的有效成分分析和提取,困难更多,希望植化工作者与药理工作者加强协作。

 

 

    复方中的古方有加减法,今方有基本方,也有随证加减。在研究时,希望处方要相对固定下来,非不得已,不轻易改变处方,一经变化处方,会给实验研究带来很大损失。

 

 

    复方组成和主治功能本身存在问题。如组成复方的多味药,有的是对因治疗,有的是对症治疗,因为治疗范围广,显示它的多效性,到底主治哪项是主要,会随病人病情随时变易,所以适应证罗列得很多,使药理研究者难以抓住重点予以突破,建议选方或制方时,取药味精简,疗效显著,以便制定研究指标。以上存在的一些问题,相信通过不断的努力,会逐步解决。

 

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